例犬MUO不明原因脑膜炎回顾

犬非感染性脑膜脑脊髓炎的临床表现和治疗：对-年间例已发表病例的系统回顾

摘要

非感染性脑膜脑脊髓炎（NIME）给临床医生带来诊断问题，因为具体诊断需要对中枢神经系统（CNS）组织进行组织病理学检查。在缺乏精确诊断的情况下，临床医生将其称为“来源不明的脑膜脑脊髓炎”（MUO）。本文比较了组织病理学诊断的疾病（肉芽肿性脑膜脑脊髓炎和坏死性脑炎）与临床定义的MUO分类的资料。

中小型雌性犬最常受到各种类型NIME的影响，但这些疾病的诊断参数存在可考虑的重叠。未来的临床试验必须着眼于比较两种或两种以上随机分配的治疗方法，并包括试验前功率计算。本文提供了必要的背景信息，以便在临床诊断上合理选择患者，而不是要求进行中枢神经系统活检，从而最大限度地增加患者招募，同时异质性最小化。

关键词：

GME肉芽肿性脑膜脑脊髓炎，NE坏死性脑炎，MUO来源不明的脑膜脑脊髓炎，

ClinicaltrialImmunotherapy免疫治疗临床试验

介绍

非感染性脑膜脑脊髓炎（NIME）在分型、诊断和治疗方面存在许多问题。大多数经组织病理学鉴定的NIME病例为肉芽肿性脑膜脑脊髓炎（GME），其中在中枢神经系统（CNS）中有单个核细胞的血管周围积聚（Braund等人，；Fankhauser等人，年；Koestner和Zeman，年）。然而，还有许多其他NIME类型在临床和组织病理学上与GME不同，例如约克郡梗的坏死性白质脑炎（Higgingothametal.，）。此外，GME本身在临床表现、脑脊液（CSF）分析和影像学表现上有很大差异（Adamo等人，a；瑞安和马克，）。有人认为，遗传背景可能会影响炎症性脑病的组织病理学表现（Storch等人，年），因此“与品种有关”的情况可能只是GME的变体。

根据这些观察，术语“来源不明的脑膜脑脊髓炎”（MUO）最近被创造出来，用于指临床发现提示非感染性病因，但缺乏明确的组织病理学诊断的病例（Adamoetal.，b）。迄今为止，仅凭临床特征“诊断”的NIME病例与确诊的组织病理学诊断病例之间存在未知的关系。

一般来说，需要进行大规模、前瞻性、随机试验来比较MUO或GME的不同治疗方法，但要做到这一点，必须确定具体的患者群体。一种方法是使用活检标本的组织病理学分类（例如使用立体定向设备）。这种方法有几个实际问题：首先，活检可能不能准确反映同一部位的疾病；其次，这种侵入性试验不能适用于中枢神经系统内所有部位的疾病；第三，多中心研究的每个参与中心都需要立体定向活检设备。

另一种方法是仅根据临床特征确定临床重要犬群试验的进入标准。在这篇文章中，我们报告了我们对所有公开资料的分析，在这些资料中，个体患有NIME的狗可以从诊断到死亡被确定，尽管现有数据的不一致排除了真正的“meta分析”。我们将确诊为“GME”或“坏死性脑炎（NE）”的狗与临床疑似NIME病例进行了比较。我们在全文中使用了相关的确切术语（即GME、NE等）来指代组织病理学确诊的病例，但使用术语MUO来指代没有明确组织病理学诊断的病例。因此，在我们的综述中，NIME这个词包含了所有被分析的狗，包括GME，NE和MUO的狗。

文章的选择

我们通过以下途径确定源出版物（文章或摘要）：

（1）PubMedcentral1搜索，关键字为：“GME狗”、“网织细胞病狗”（reticulosisdog）、“肉芽肿性脑膜脑脊髓炎狗”、“肉芽肿性脑膜脑炎狗”脑膜脑脊髓炎狗“脑膜脑炎犬”和“坏死性脑炎犬”。

（2）最近关于NIME和GME的三篇综述文章的参考文献（Adamo等人，a；Higgingotham等人，年；瑞安和马克，）。

（3）摘要摘自年欧洲兽医神经病学学院（ECVN）第20届大会论文集，主要集中于炎症性中枢神经系统疾病。

根据PubMedcentral中未被引用的兽医期刊的数量和主题，我们估计可能遗漏了三个相关引用。

我们的目的是从选定的文章回顾和总结：（1）特征，（2）神经定位检查，（3）脑脊液分析，和（4）影像学结果。

需要包括以下内容：（1）至少一个以上类别的数据加上尸检或CNS活检材料的组织病理学诊断，或（2）上述四个类别的数据加上传染病阴性筛查试验（如果没有获得组织病理学诊断）。在可行的情况下对治疗方法进行回顾。

排除标准

排除：（1）病理诊断为“肿瘤性网状细胞增生症”或传染性脑膜脑脊髓炎的病例(2）他们仅表现为视神经炎（包括视神经炎和其他中枢神经系统受累的临床症状，并归类为多灶性）。

用于Windows的GraphPadPrism5.0版用于统计分析，所有测试的截止值为0.05。

结果

共鉴定出71篇文章（年至年）。由于数据不足，排除了5项研究（Bohn等人，；贝尼尼和兰姆，年；Cherubini等人，年；兰姆等人，年；Vandevelde和Spano，年）。10项研究仅报告了组织病理学发现（Schwab等人，年；Schatzberg等人，年；铃木等人，年；Kipar等人，年；Gear-hart等人，年；格拉斯顿伯里和弗劳恩费尔德，年；Vandevelde等人，年；科迪，年；Vandevelde和Spano，年；Koestner和Zeman，），仅用于特征分析。56篇论文，共只狗，留作全面分析：

（1）32篇论文报告了例GME病例和59例MUO病例（Griffin等人，；Menaut等人，年；Adamo等人，b；Coates等人，年；Cherubini等人，年；Flieg-ner等人，年；国民总收入，年；Zarfoss等人，年；阿达莫和奥布莱恩，年；北川等人，年；费希尔，年；Mellema等人，年；Nuhsbaum等人，年；Demierre等人，年；麦凯和柯蒂斯，年；Munana和Luttgen，年；Dzy-ban和Tidwell，年；洛贝蒂和皮尔逊，年；蒂波尔德，年；Plummer等人，年；Speciale等人，年；Sorjonen，年；托马斯和埃格，年；贝利和希金斯，年；Sar-faty等人，年；Murtaugh等人，年；Alley等人，年；Garmer等人，年；鲁索，年；Braund等人，年；史密斯等人，年；菲舍尔和刘，）。

（2）21篇论文共报告例NE病例（Flegel等人，b；Higgins等人，年；Levine等人，年；Aresuet等人，年；Jung等人，年；Kitagawa等人，年；Lezmi等人，年；Timmann等人，年；VonPraun等人，年；Kuwamura等人，年；Cantile等人，年；Ducote等人，年；GarmaAvina和Tyler，年；Lotti等人，年；Kuwabara等人，年；Jull等人，年；Sawashima等人，年；Stalis等人，年；Kobayashi等人，年；Tipold等人，年；科迪和霍利迪，年）。

（3）三篇论文报告了嗜酸性脑膜炎（2例）和灰狗脑膜炎（14例）（Salvadori等人，年；Callanan等人，年；SmithMaxie等人，年）。

特征与临床表现

尽管受GME、NE和MUO影响的大小和品种有相当大的重叠，但小型犬通常有很大的占比（表1；图1）。对例GME、53例MUO和69例NE患者进行统计学分析，结果有显著性差异（Pearson卡方检验；P0.）受NE和GME影响的狗的年龄分布之间（10-12岁和12-14岁的猫被折叠以实现精确的统计分析）（图2）；受NE影响的狗主要在4岁以下，而GME的高峰年龄为4-8岁（最小的GME狗为6个月大）。在一组60只患有NE的巴哥犬中（Levineetal.，），中位年龄为18个月。从中提取病例的总体犬类数量尚不清楚，特别是因为它们来自许多国家，这使得关于犬种、大小或年龄的呈现偏好的结论不可靠。

性别

两组间差异无统计学意义female:maleratio各组间（表2；双尾Fisher精确检验；P=0.74），但雌性患病风险较高。更高的female:maleratioMUO病例可能反映了这些病例的临床诊断偏差。

定位

疾病定位被归类为影响前脑、脑干、小脑、脊髓或描述为多灶性（图3）。GME病例在前脑、脑干和多灶性病变中均可存在，8%的病例表现为仅提示横纹肌病的神经功能缺损。患MUO的狗更常出现多灶性体征（40%的MUO病例对33%的GME病例），而仅出现前脑体征的狗较少（18%）。

NE组以前脑征为主（77%），多发性脑干（14%）和脑干（9%）少见。94%的巴哥犬有癫痫发作。在12/13患有NE的约克郡梗中，出现了以下一种或多种症状：癫痫发作、转圈、视力丧失。灰狗脑膜脑炎8/14表现为转圈，8/14表现为头部倾斜。

表1

最经常报告的品种为每个类别。左边最后一列给出了中间一列中最常见的品种所对应的百分比。

图1所示，图示只GME纯种犬和28只MUO纯种犬的体重分布。

图2所示，只GME犬、53只MUO犬、69只NE犬的年龄分布

表2

每个类别的性别分布。

脑脊液分析

本文报告例GME、47例MUO和43例NE的CSF分析。一般来说，脑脊液细胞计数有很大的变异性，23只GME狗（16%）、10只MUO狗（22%）和4只NE狗（12.5%）的细胞计数正常（表3）。正常细胞计数在每一类别中的可能性相同（皮尔逊卡方检验；P=0.48）。在7只细胞计数正常的狗中，脑脊液蛋白浓度升高（0.3g/L），尽管其中5只在脑脊液取样前2周接受皮质类固醇。在细胞计数正常的MUO和NE病例中，有5例MUO和1例NE有蛋白细胞分离。GME患者脑脊液蛋白浓度中位数为0.70g/L（范围：0.2–2.25g/L），MUO患者脑脊液蛋白浓度中位数为0.54g/L（范围：0.16–1.58g/L），NE患者脑脊液蛋白浓度中位数为0.68g/L（范围：0.2–2.28g/L）。

在例GME、34例MUO和37例NE中，有足够的信息确定主要细胞类型（即50%的细胞总数）（图4）。42%的GME和71%的MUO患者以淋巴细胞为主，而NE患者以单核细胞和淋巴细胞为主；各组中10%的病例以中性粒细胞为主。很明显，通过脑脊液分析，嗜酸性脑膜脑脊髓炎很容易与其他NIME鉴别。

影像

本文报告了27例脑MRI（16gme和11muo）和36例CT（11gme和15muo）。在25个T2WMRI扫描中，2个（7%）正常（1个GME和1个MUO），23个（93%）显示高信号区。在26次增强T1WMRI扫描中，18次（69%）显示增强区。相比之下，5次CT扫描正常（14%），24次CT扫描显示增强（67%）。少量的正常检查可能并不具有真正的代表性，因为有6项研究专门针对有异常发现的狗，或者没有说明纳入标准（Cherubinietal.，；Mellema等人，年；Dzyban和Tidwell，年；洛贝蒂和皮尔逊，年；Plummer等人，年；Speciale等人，年）。

对42例MUO和GME的神经和影像学表现进行了比较。12例（60%）MRI扫描和11例（50%）CT扫描完全一致，但在有多灶征象的病例中，CT扫描仅检出2/13的多灶性病变；MRI检查2/5例。因此，影像学检查在识别神经系统检查中怀疑的所有炎症病变方面的敏感性仍然很低（60%）。

在东北狗中，有21个脑部核磁共振扫描被描述，但有7个报告没有图片说明。只有一只狗（约克郡猎犬）的核磁共振扫描正常。最常见的发现是多灶性不对称的皮质囊性病变伴T1WI低信号和T2WI高信号，组织病理学证实为皮质坏死。在5只巴哥犬和2只约克郡猎犬中发现了高强度T2W信号提示的白质和灰质水肿。17例白质/灰质界限丧失。两只约克郡猎犬有洞。增强扫描8例。

图3所示，只GME犬和28只MUO犬，根据疾病的神经定位分为:多灶性、前脑、脑干、小脑或脊髓。

表3

GME、MUO和NE患者脑脊液细胞的分布。

图4所示。GME、MUO和NE病例的主要细胞类型分别为、34和37例。

GME和MUO的治疗及转归

只有8篇回顾性文章主要集中在GME或MUO治疗（Menaut等人，；Adamo等人，b；Coates等人，年；国民总收入，年；Zarfoss等人，年；阿达莫和奥布莱恩，年；Nuhsbaum等人，年；Munana和Luttgen，年）。

皮质类固醇

在最大的系列（42例）中，30只狗接受了不同剂量的强的松治疗（从0.25mg/kg到2mg/kg，每天两次）和不同的持续时间（数据不可用），7只狗还接受了脑放射治疗（Munana和Luttgen，）。所有30只狗的中位生存期为14天（范围：1至天）。然而，只有在组织病理学诊断为GME的情况下，才将病例纳入本研究，这可能使结果数据有偏差，因为死得快并且可以进行尸检的狗更可能被纳入本研究。此外，从抗炎到免疫抑制剂量的皮质类固醇的变化为生存率的变化提供了可能的解释。

最近的两篇摘要介绍了只接受皮质类固醇治疗的狗的生存数据（表4）：一篇报道了10只接受免疫抑制剂量的泼尼松龙（1-2毫克/千克，每天两次）治疗的狗的中位生存期为天，在3个月内逐渐减少到抗炎剂量（Flegel等人，a）；另一组，7只狗的中位生存期为27天，尽管免疫抑制的持续时间没有报道（Pakozdy等人，）。

有可能从11篇综述文章中提取皮质类固醇治疗后的生存数据（Fisher，；Demierre等人，年；洛贝蒂和皮尔逊，年；蒂波尔德，年；Speciale等人，年；Sarfaty等人，年；Murtaugh等人，年；Alley等人，年；Garmer等人，年；鲁索，年；史密斯等人，年）。这26只狗的中位存活时间为36天（范围：2-天）（表4）。有趣的是，其中5只狗在低剂量皮质类固醇的作用下存活时间显著延长（天）。

化疗方案比较

使用皮质类固醇和任何其他免疫抑制方案治疗的狗的总体报告中位生存期为-天（n=96）（表4）。相比之下，仅用皮质类固醇治疗的狗的中位生存期为28-天（n=43）。这些数据倾向于证明添加另一种免疫抑制药物可以获得益处，但是还没有前瞻性的随机研究来调查这一发现。

除一项多药治疗（皮质类固醇、环孢素和酮康唑）的研究（中位生存期：天）外，所有使用皮质类固醇和另一种免疫抑制药物治疗的狗组的中位生存期相似（Adamo等人，b）。然而，在这项特别的研究中，3/10的狗仅出现视力丧失（并被诊断为视神经炎），但仍被纳入MUO病例（两个存活天，另一个存活天）。在其他使用洛莫司汀或阿糖胞苷的报道中，特定的个体的狗存活了天以上（deStefani等人，；Uriarte等人，年；Zarfoss等人，年）。

表4

GME或MUO治疗后的存活时间:(1)糖皮质激素加一种或多种免疫抑制药物;(2)糖皮质激素+脑放射治疗;或者(3)单独使用糖皮质激素。

a与皮质类固醇结合使用。

放射治疗

一项研究报告了七只狗，其中六只有一个局灶性前脑损伤，用放射治疗和皮质类固醇治疗（Munana和Luttgen，）。生存期（中位数天）在统计学上更长（对数秩检验；P=0.）比仅用皮质类固醇治疗的前脑局灶性临床症状的狗（n=13，中位41天）。然而，存活率被定义为从临床症状出现（可能在放射治疗前天）到死亡的时间。Sisson等人（）报告了另外四只狗分别存活天、60天（两只狗）和2天。

预后指标

Munana和Luttgen（）认为，具有局灶性前脑体征的狗比具有多灶性体征或局灶性脑干体征的狗存活时间更长。然而，这一结果在最近对21只狗的研究中没有重复（Coatesetal.，），相反，癫痫发作与存活时间显著缩短相关。这一点在一项关于癫痫持续状态和GME的狗的研究中也被注意到（Bateman和父母，年）。

死因

例GME中，只狗被安乐死，30只狗自发死亡。如果将数据分为两组，即年之前和年之后（当首次报道GME的影像学描述时），死亡模式会发生变化。年以前，57只狗被安乐死，8只（12%）自发性死亡；年后，51只狗被安乐死，22只（30%）自发死亡。这一趋势表明，治疗这种疾病的尝试现在更加普遍和积极，使得新旧数据之间生存率的比较成为一个问题。具体来说，这表明在更现代的报告中存活时间的增加可能只是反映了临床医生不愿意对受影响的动物实施安乐死。

治疗前死亡

在例GME病例中，有可能确定是否有人试图治疗该病，或者在接受任何治疗前狗是否死亡。对只狗进行了治疗，而19只狗在接受治疗前死于该病，这突出了??15%的GME犬在治疗前死亡。

NE病例的治疗

一项研究比较了4例联合使用泼尼松龙和环孢素治疗的患者与3例仅使用泼尼松龙治疗的患者的生存率（Jung等人，）。联合治疗组的平均生存时间为天，而泼尼松龙组为58天。病例选择标准未明确。另一份关于60只巴哥犬的报告是观察性的（Levineetal.，），报告了仅使用皮质类固醇治疗的狗的平均存活97天（n=28），以及在皮质类固醇治疗中添加免疫抑制药物的狗的平均存活天（n=6）。有趣的是，在这份报告中，巴哥犬只接受了抗癫痫药物，平均存活天（n=38）。总的来说，这些存活时间间隔与GME和MUO相似。

讨论

本文分析了只犬的资料，其中只有GME，只有NE，59只为MUO。在可能的情况下对类别进行了比较，但每个类别中的狗的数量不相等，这意味着一个不可控的因素可能会导致统计比较低于理想的结果。因此，有可能检测到更多狗群之间的进一步差异（例如定位、脑脊液或影像学表现）。

尽管这些数据支持广泛认为的GME是一种影响中小型犬，尤其是雌性犬的疾病，但我们的分析强调了这种疾病的高度异质性，以及在确定包括所有GME病例并排除所有非GME病例的临床标准时要克服的困难。在特征上，GME与其它“品种相关性脑炎”的界限不清；相似的品种是最常见的影响，并没有年龄或性别的影响病例之间的群体差异。数据还表明，GME病例同样表现为前脑、脑干或多灶性体征，而MUO病例的神经定位更常被描述为多灶性。这可能很好地反映了选择偏差，因为临床医生更容易将多灶性而非单灶性体征归因于疑似GME病例。

尽管T2WMRI扫描是最敏感的检查方式，但高级成像显然不能识别所有GME或多发性硬化。正如预期的那样，特殊的变化，如约克郡梗的前脑空洞或多灶不对称的皮质囊性病变在不同品种的NE中都有很好的表现，但在GME中没有报道。

脑脊液分析在GME、MUO和NE中高度可变，但在这些组之间差异很小。GME组16%，MUO组22%，NE组12.5%。细胞计数的大范围意味着仅使用这些信息是不可能区分这些疾病的（Bohnetal.，；Vandevelde和Spano，年）。

如前所述，可以使用中枢神经系统组织病理学检查或临床诊断数据确定的进入标准来选择用于治疗试验的病例。单独使用临床数据的缺点是，如果采用严格的标准，将不可避免地遗漏合适的病例；如果纳入标准过于宽松，将不可避免地遗漏不合适的病例。然而，大规模的前瞻性临床试验可以避免这个问题，因为随机过程将患者平均分配到所有治疗组（事后组织病理学诊断可以专门用于将患者排除在最终分析之外）。例如，在3年内，五个合作中心每年招募15名MUO患者，将招募名患者。为了证明一种治疗比另外三种治疗（标准功率为0.8）的存活率提高35%，只需要只狗。

如果选择MUO病例时只接受最常见的数据类别（即多灶神经体征、高脑脊液单个核细胞计数、T2WMRI高强度病变），则可以确定相对统一的狗群。我们建议在没有组织病理学诊断的情况下招募病例时遵循以下准则：

（1）“MUO”病例应大于6个月，有证据表明多灶性CNS疾病，表现为神经系统检查怀疑的多灶性或弥漫性病变，以及T2WMR图像上的多发性、单发性或弥漫性轴内高信号病变，或神经系统检查可疑的单灶性病变和T2WMR图像上的多发性或弥漫性轴内高信号病变。

（2）脑脊液分析应该是高细胞的，有50%的单核细胞（单核细胞/淋巴细胞）。

（3）感染性疾病应该被排除在外。

（4）脑脊液中嗜中性粒细胞或嗜中性粒细胞占优势的狗

嗜酸性粒细胞应排除并单独分析。

（5）有“脊髓”MUO的狗应该被排除在外。目前，关于这些案件的数据不足，无法确定客观标准，而这些标准将不会与其他死因重叠脊髓病。

（6）巴哥犬，约克夏，玛尔济斯，西施犬和吉娃娃MRI显示多灶性不对称囊性皮质病变，T1WI低信号，应排除（慢性NE例）。

（7）癫痫发作和MRI显示T2W高信号区白质和灰质水肿以及白质/灰质界限丧失的巴哥犬应排除在外（急性NE病例）。

（8）仅视神经炎例，无其他神经功能缺损，脑MRI及脑脊液分析正常者除外。

关于回顾性治疗的结果，分析提出了几个问题，包括：（1）皮质类固醇治疗的首选方法（即剂量、类别、疗程）(2）其他的化疗方案能改善结果吗(3）联合治疗（即放射治疗加免疫抑制）会有帮助吗？现有数据未能确定“首选”免疫抑制机制，如其他兽医疾病的免疫抑制机制。2MUO术语下报告的条件的异质性在看似等效的治疗后生存时间的广泛变化中很明显。

解决首选治疗问题的困难来自于每项研究中检查的狗数量较少。此外，还有其他理由怀疑结果可能不能完全代表特定药物的潜力。就目前而言，Zarfoss等人（年）使用的阿糖胞苷方案（50毫克/平方米SC，每天两次，连续两天）源自一份单一病例报告（Nuhsbaum等人，年），但在狗和人类医学中有证据表明，这种剂量和给药途径导致脑脊液中药物浓度低（Slevin等人，年）。在狗身上，实验工作表明剂量高达毫克/平方米是安全的（ScottMoncrieff等人，年）。

结论

这项关于NIME的现有数据的调查旨在作为一个平台，从中可以开展若干研究，以回答有关这类疾病的关键问题。我们特别建议：

（1）治疗应报告为治疗之间的比较，而不是简单的病例系列。

（2）需要进行前瞻性随机和盲法临床试验，并进行试验前功率计算，以确定适当的研究组规模。

（3）应引入不受临床医生偏见影响的终点；目前，不愿对患者实施安乐死可能会对生存统计数据产生重大影响，但可能是毫无根据的。对每只狗的疾病严重程度进行分级的评分系统将有助于确定治疗失败并避免这个问题。

（4）报告病例的完整描述（特征、临床表现、实验室和影像学发现）是必要的，以便病例可以在研究和预后指标之间进行比较。

（5）脑脊液的高级免疫分析可能会有助于描述不同形式的GME。在人类医学中，不同的中枢神经系统自身免疫性疾病根据脑脊液分析和免疫异常进行分类，如多发性硬化症、神经鞘瘤病、神经白斑病等?et，Sjogen’s综合征或神经狼疮（Reske等人，年）。

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