带状疱疹痛基础和临床概述一

doi:10./j.issn.-..06.

··中国疼痛医学杂志ChineseJournalofPainMedicine,20(6)

?特约综述?

带状疱疹痛：基础和临床概述（一）

赵志奇

（复旦大学神经生物学研究所，脑科学研究院，国家医学神经生物学重点实验室，上海）

水痘-带状疱疹病毒（varicellazostervirus，VZV）是具有最小双螺旋DNA的疱疹病毒，生长周期短，在多种细胞和组织中快速扩散，造成细胞间的感染。VZV有5种基因型：C（E1/A)型、J（C)型、B（E2/D）型、J2（M2/B）型、A1（M1）型。它们的地域分布不同，B型和C型主要分布在欧洲和北美，J2和A1型主要在非洲和亚洲，J型在日本[1]。VZV通过空气传播，从呼吸道进入机体，经咽部淋巴组织迅速扩散到循环系统的T淋巴细胞，继而沿损伤皮肤的感觉神经和血液侵入背根节或三叉神经节，潜伏在受感染的感觉神经元中，伴随宿主终生。由于尚不清楚的原因，潜伏的VZV突然活化，引起皮肤产生带状疱疹（HerpesZoster,HZ）。HZ的急性期持续3周，伴有严重的自发痛和触诱发痛（Allodynia)，大多数患者在数月内完全恢复。但9%～34%的HZ患者在皮肤损伤痊愈后发展为持续的疱疹后神经痛（Postherpeticneuralgia，PHN）。机体抵抗力下降、恶性肿瘤、慢性肾或肺病、细胞免疫失调和老龄化等是诱导潜伏的VZV的活化的主要因素。活化的病毒首先在感觉神经元胞体复制，然后沿感觉神经向皮肤扩散，在感觉神经元支配的相应皮节引起疱疹。根据受感染的外周感觉神经元纤维支配的皮节，疱疹发生在身体的不同部位，胸段发生率最高，为51.2%、依次头面部、腰骶段和颈段分别为18.9%、18.3%和11.6%。急性HZ转化为PHN的主要危险因素包括：年龄老化、急性痛强烈、疱疹严重和眼部的疱疹等。PHN属于神经病理性疼痛范畴，据美国统计数据，在所有各类神经病理性疼痛中，PHN的发病率居高，仅次于腰背痛和糖尿病神经痛，每年达50万例[2]。HZ的发病率和疼痛持续时程与年龄成正比：30～49岁为3%～4%，70～79岁为29%，80岁

以上老人的发病率达34%[3]。HZ和PHN的病理学研究已超过年。年vonBarensprung首先检查了疱疹对感觉神经节的影响，年感觉生理学的先驱者HenryHead和他的同事A.W.Campbel开始系统研究带状疱疹的病因。笔者在PubMed搜索“HerpesZoster”一词，到年11月为止，发表的文章已有篇，绝大多数的文章是有关临床治疗，而机制研究的文章屈指可数。由于引起HZ疼痛的原因仍不清楚，至今尚无理想的治疗药物和手段。

一、机制研究

由于人类VZV的种族特异性，在过去的相当长时期里，一直没有HZ的动物模型，严重阻碍机制的研究。直至20世纪末，大鼠和小鼠的HZ模型被成功建立，为HZ和PHN机制研究提供了条件。带状疱疹产生的过程包括：病毒活化、促细胞溶解的基因表达、病毒在感觉神经节内的扩散和在邻近细胞的复制，最终导致组织损伤（局部出血、脱髓鞘、轴突变性、感觉神经纤维和支持细胞的坏死等），触发外周和中枢痛相关神经元敏化，引起强烈的疼痛。

1.临床观察和病理检查通过HZ和PHN患者的临床表现、病例分析和实验研究，为疼痛产生的神经机制提供了重要启示。根据大量的临床资料，产生PHN的因素可归纳如下：①大多数损害细胞免疫的药物（如短暂口服激素）、疾病造成的免疫功能下降、应激（如配偶死亡或失业）等因素，可诱导水痘-带状疱疹病毒的复活。②急性HZ患者感染皮肤的热敏感传入纤维的受损与后期产生PHN有相关性；③糖尿病患者产生PHN的几率比非糖尿病人群高两倍；④HZ的发病率有很强的年龄依赖性。

（1）病理变化：VZV除了在背根节或三叉神经节的感觉神经元中活化外，在感染的皮肤、血液单核细胞以及脑脊液中也有病毒的复制。病理性变化表现为：背根节神经元急性出血性坏死和丢失、卫星细胞表达嗜酸性包涵体、外周神经纤维髓鞘变薄局部脱髓鞘和完全转化成胶原。外周感觉神经的损伤是双侧不对称性的，而且相应脊髓节段的运动神经也受到损伤。此外，HZ患者尸检显示，损伤不仅发生在外周神经，几个脊髓节段的同侧脊髓也有损伤，背角出现明显的皱缩。PHN患者的皮肤活检表明，支配皮肤的神经纤维发生明显变化。①几乎所有的支配表皮的神经表达伤害性感受器标记物-钙降素基因相关肽（CGRP）。②支配毛囊和真皮乳头（dermalpapillae）的粗的有髓鞘神经纤维和不通过真皮乳头的支配表皮的较细髓鞘纤维均明显减少，而表达辣椒素受体TRPV1的无髓鞘纤维增加。③支配真皮乳头的有髓鞘粗纤维的标记物NF呈阴性，表明粗纤维的缺失。但与正常皮肤比较，在表皮中有很多细纤维对粗纤维标记物NF呈阳性。这种异常的神经支配可能是由于大小纤维的损伤，造成残存神经元的无髓鞘轴突长芽重新支配它们的靶组织[4,5]。这些结果在PHN患者的肋间神经病理学检查中得到证实，有髓鞘神经纤维持续减少，而无髓鞘神经纤维数量增加。根据这些观察，Noordenbos（）第一个提出了PHN产生的假说：病毒导致快传导粗神经纤维大量丧失，而伤害性传入细纤维残存甚至数量增加，使粗、细神经纤维不成比例，它们传入信号的不平衡可能是PHN的异常自发活动的根源[6]。这与Melzack和Wall()的疼痛的“闸门控制学说”相吻合，外周有髓鞘粗纤维的损伤，解除了对伤害

性传入的抑制，开启了脊髓背角伤害性无髓鞘传入的“闸门”，使脊髓痛相关神经元敏感化，造成疼痛[7]。进一步的神经生理学实验为该观点提供了支持，检测PHN患者的粗、细传入纤维功能，部分患者的震动觉明显减退，表明介导震动觉的粗纤维受损[8]。除神经外，HZ患者的病理学变化还表现在：非神经细胞和血管也受到破坏，在皮肤上形成几乎无细胞存在的胶原瘢痕；免疫反应中起关键作用的树状突细胞标记物PGP，在PHN患者的受损皮肤中呈阳性，而正常皮肤为阴性。

（2）实验研究：早期的尸检研究，对“有严重疼痛”和“无疼痛”的两组PHN患者的神经形态变化进行了比较，两组患者的神经纤维均出现脱髓鞘，但“有严重疼痛”患者的背根节神经元及其轴突明显减少，而且脊髓背角出现皱缩[9]。fMRI观察显示一半的HZ患者的脊髓和脑干的功能异常[10]。人体腓肠神经活检表明，传入神经的丢失与年龄增长成正相关，青壮年健康人有髓鞘神经纤维平均为/mm2,而老年人的神经纤维明显减少，仅为/mm2，提示神经纤维减少是老年人群PHN发病率高的因素之一[11]。电生理研究提供了进一步支持，在“有疼痛”和“无疼痛”的两组PHN患者，记录刺激皮肤或肌肉神经诱发的肌电(EMG)，两组患者的与感觉相关的动作电位和与运动相关的H反射的幅度均明显减小，表明初级传入和传出的粗髓鞘纤维受损，但两组间的电生理指标并无统计学差异[12]。神经生理学研究表明，不同的生理功能由不同的神经纤维介导，如，外周神经Aβ纤维支配的巴氏小体介导震动觉，轴突-血管舒张反射（皮肤潮红反应）显示C纤维的功能，心率的变化反映副交感小纤维的功能。分别测定PHN患者的震动敏感性、组织胺引起的皮肤潮红反应和心率的变化，有助于揭示Aβ、C和交感纤维在HZ疼痛产生中的作用。对“有疼痛”和“无疼痛”的两组PHN患者进行比较，有些HZ患者的下肢震动觉明显迟钝，表明Aβ传入受到损伤，而两组PHN患者的C纤维和副交感神经纤维功能没有差异。因此，震动觉阈值高的急性HZ患者更易发展成PHN，检测震动觉可作为PHN的预报器[13]。关于传导伤害性信息的有髓鞘Aδ和无髓鞘C纤维在PHN中的作用，结果并不一致。激光刺激PHN患者受损皮节的皮肤，在颅外记录Aδ纤维介导的激光诱发电位（LEP），与刺激对侧正常皮肤的LEP比较，受损侧皮肤的LEP振幅明显减小，但潜伏期没有变化。诱发电位幅度的变化与患者的与年龄呈正相关，而与疼痛的程度和性质无相关性[14]。因此认为PHN的产生主要不是直接由于外周神经的有髓鞘细纤维（Aδ）受损引起，可能是病毒侵入的背根节神经元发生变性所致。关于C纤维的功能，

局部涂抹辣椒素引起神经源性轴突潮红反射作为初级传入C纤维活动的指标，有触诱发痛的PHN患者的轴突潮红反射明显比没有触诱发痛的PHN患者减小，提示PHN患者的触诱发痛可能与初级传入C纤维功能受损有关[15]。这似乎与前述的组织胺诱发轴突潮红反射的C纤维不参与PHN疼痛的结果不一致[8]，这个矛盾可能与微电泳组织胺和局部涂抹辣椒素对C纤维的刺激量不同有关，后者直接兴奋大量存在于C纤维上的TRPV1受体，更接近临床条件。有关PHN疼痛的外周机制，尚不能得出结论性意见。为此，Fields等提出“易感伤害性感受器”（Irritablenociceptors）和“去传入（deafferentation）”的概念解释PHN[16]。易感伤害性感受器是指没有损伤的易敏感化的C类背根节神经元，其外周支支配皮肤，中枢支与脊髓靶点链接。这些支配皮肤的C纤维的异常功能和自发活动向中枢提供足够传入信号引起慢性中枢敏化。在PHN皮肤上施加0.%辣椒素增加疼痛和扩大触诱发痛的区域，提示背根节中存在表达TRPV1受体的“易感伤害性感受器”。

此外，去除疼痛部位的皮肤或利多卡因膏局部贴服均能减轻PHN，也支持“易感伤害性感受器”参与的假说。

2.动物实验

（1）模型：20世纪90年代，几个实验室分别成功地建立了大鼠HZ模型[17]，将VZV病毒接种到家兔皮肤细胞（RSC）、幼仓鼠肾细胞（BHK-21）或非洲绿猴肾脏成纤维细胞（CV-1），再将VZV感染的RSC、BHK21或CV-1细胞皮下注射到大鼠后肢足底，几天后，动物出现HZ症候，形成HZ模型[18~21]。小鼠HZ模型是皮内接种HSV-1病毒[23]。由于HZ动物模型的建立，机制探索的研究逐渐增加。最近,又发展了VZV感染的离体细胞模型，为深入探索HZ机制提供了新的途径[24,25]。

（2）外周机制：PHN属于神经病理性疼痛范畴，和其他神经病理性疼痛一样，神经可塑性是PHN产生的基础，背根节神经元中基因表达的改变是影响可塑性的关键因素之一。神经病理性疼痛条件下，感觉神经的损伤诱导初级感觉神经元和中枢神经元的神经化学、生理学和解剖学的变化，如传入末梢长芽、抑制神经元的丧失、Na通道的积累引起过度兴奋、TTX-不敏感钠通道Nav1.8下调、TTX-敏感的Nav1.3上调等。这些神经病理性疼痛条件下的可塑性变化也同样发生在HZ模型大鼠。免疫组织化学和蛋白质印迹实验表明，在VZV感染的大鼠背根节神经元中，神经损伤标记物ATF-3、钙通道亚单位α2δ1、钠通道亚单位Nav1.3和Nav1.8、神经肽Y（NPY）和甘丙肽(galanin)均明显上调。VZV即刻早期基因蛋白IE62在A纤维和C纤维均有表达，免疫组化显示，IE62分别与A纤维标记物NF-、C纤维标记物外周蛋白（peripherin）共表达[26]。在PHN小鼠的结疤皮肤上，表达CGRP的C纤维和peripherin阳性的C类背根节神经元数量减少，而NF阳性的A纤维和背根节神经元没有变化，从而提示PHN的发生与C纤维受损有关[27]。这些动物的形态学观察与前述的PHN患者的神经纤维的功能研究结果并不一致，仍

需进一步实验澄清。基因敲除前列腺素E2（PGE2）受体EP3或应用EP3拮抗剂，明显减弱急性带状疱疹疼痛，减少PHN的发生率。在带状疱疹痛急性发作期，受病毒感染的背根节中，PGE2含量增加和在背根节神经元核膜上的COX-2呈免疫阳性。COX抑制剂剂量依赖减弱急性带状疱疹痛，但在后期的PHN阶段，PGE2含量和COX-2mRNA与野生小鼠相似。这些结果提示，COX-2和EP3参与急性带状疱疹痛的产生，但不参与其维持和后期PHN的发展[28]。谷氨酸的NMDA受体的基因敲除或药物阻断，均明显减缓神经病理性疼痛，表明NMDA受体在神经病理性疼痛形成中发挥重要作用。此外NMDA受体的作用也受到







































全国治疗白癜风最好的医院
北京看白癜风哪家比较好

转载请注明：http://www.godkn.com/wazlyy/8163.html